​糖尿病与急性肾损伤的关系

糖尿病与急性肾损伤的关系

糖尿病与急性肾损伤的关系2型糖尿病 T2DM是目前全球范围内发病率和死亡率较高的疾病。

过去10年内，糖尿病发病率快速增加。

最新的全国流行病学调查显示，中国成人居民的糖尿病总标准化患病率为12.8%，糖尿病前期的标准化患病率为35.2%[1]。

长期的高血糖状态、胰岛素抵抗以及代谢紊乱可引起机体各种急、慢性脏器损伤。

糖尿病肾病 diabetic kidney disease, DKD是糖尿病重要的并发症之一，在我国的发病率呈上升趋势，目前已成为造成终末期肾病 eESRD的第二位原因。

另外，急性肾损伤 AKI已成为全球公共卫生问题，超过50%的重症监护病房患者发生过AKI，每年导致约200万人死亡[2,3]。

如不及时干预，AKI患者可能会逐渐进展为慢性肾脏病 CKD、ESRD、进入透析甚至死亡。

高发病率、高死亡率及高医疗成本使得AKI越来越受到临床管理者的重视。

糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生AKI[4]。

我们团队最新的临床研究发现，老年男性糖尿病患者在发生一次AKI后更容易再发AKI[5]。

糖尿病患者因感染导致的AKI比例较非糖尿病患者为高，糖尿病是AKI再发的独立危险因素，且糖尿病患者若2年内再发3次以上AKI其预后较差。

近年来有学者建议将AKI作为糖尿病并发症之一[6]。

本文拟对糖尿病与AKI之间关系的研究进展综述如下。

一、AKI在糖尿病患者中的流行病学近年来AKI在糖尿病患者中的发生率和死亡率逐渐升高，Girman等[4]的一项研究发现，糖尿病与非糖尿病患者AKI的年患病率分别为192/100 000与27/100 000，糖尿病患者发生AKI几率是非糖尿病患者的2.46倍。

Hapca等[7]的一项回顾性队列研究共纳入16 700例患者，其中包括9 417例T2DM患者和7 283例非糖尿病患者，平均研究时间为8.2年。

研究人员发现，合并CKD和未合并CKD的糖尿病患者发生AKI的几率分别是非糖尿病患者的2倍和5倍，无论是否合并CKD，糖尿病都是AKI发生的独立危险因素[8]。

美国一项大规模流行病研究显示，在T2DM伴CKD成年人中，较高的糖化血红蛋白水平与AKI发生相关[9]。

一项对884例接受肾部分微创切除术患者的回顾性研究发现，糖尿病能够增加患者术后发生AKI的风险，且高水平的糖化血红蛋白是AKI发生的独立危险因素[10]。

糖尿病患者在发生一次AKI后，再发AKI的几率也很高。

Liu等[11]在对38 659例经历一次AKI后再发AKI住院患者的研究发现，合并糖尿病患者的比例较高。

糖尿病患者不仅容易发生和再发AKI，其预后也较差。

Holmes等[12]发现多次发生AKI的患者30天死亡率明显高于单次AKI发作的患者。

一项针对糖尿病患者的平均69个月回顾性研究中发现，1 371例患者中有411例患者发生AKI，AKI是全因死亡、主要心血管不良事件 包括心肌梗死、心力衰竭和卒中的独立预测因子[13]。

Thakar等[14]的研究发现，AKI是糖尿病进展为CKD 4期的独立危险因素，AKI发生次数越多，进展为CKD 4期的风险越高。

二、炎症在糖尿病与AKI中的作用既往认为糖尿病是一种遗传和代谢性疾病，近年来发现糖尿病也是一种炎症性疾病。

基于血糖升高、代谢紊乱、胰岛素抵抗等核心病理生理改变，糖尿病患者的机体处于慢性低水平炎症状态，而这种低水平炎症状态被认为是造成糖尿病靶器官损伤的重要原因。

与经典炎症如类风湿疾病表现不同，糖尿病虽有炎症细胞的浸润，但表现为黏附分子、趋化因子和促炎细胞因子的轻度升高[15]。

Mohan等[16]研究发现，无论是否合并冠心病，糖尿病患者体内的C-反应蛋白 CRP水平都较非糖尿病患者升高。

Pitsavos等[17]研究发现，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者体内的CRP水平增高了57%，白细胞介素-6 IL-6水平增高了22%，肿瘤坏死因子-α TNF-α水平升高了60%。

肥胖是引起糖尿病的重要原因之一，机体摄入过多葡萄糖和游离脂肪酸会造成胰岛素敏感组织 如脂肪组织、肌肉组织及肝脏的压力，导致趋化因子和细胞因子的局部产生和释放，同时胰腺β细胞产生的白细胞介素-1 IL-1受体拮抗剂减少，免疫细胞被招募并介导炎症发生，细胞因子和趋化因子从脂肪组织中释放，同时还能够介导其他组织炎症发生。

炎症因子可能通过氧化应激等一系列反应导致内皮细胞功能紊乱，从而引起胰岛素抵抗和糖耐量减低。

另外，炎症因子可影响胰腺β细胞内的线粒体、葡萄糖酶以及葡萄糖转运蛋白-2功能，甚至引起β细胞凋亡，导致胰岛素合成减少和分泌障碍，同时各种炎症因子触发的氧化应激也可以导致β细胞凋亡，导致胰岛素分泌障碍[18]。

持续的慢性炎症可导致糖尿病长期并发症 如非酒精性脂肪性肝病、视网膜病变、心血管疾病和DKD等[19]，同时可导致糖尿病患者预后变差 如伤口难以恢复，更早进入透析治疗等。

巨噬细胞是人体重要的固有免疫细胞，同时也是介导糖尿病炎症状态的关键细胞。

巨噬细胞具有高度可塑性，其表型可随着局部炎症及微环境的变化发生转换，这个过程称为极化。

极化后的巨噬细胞主要有经典活化的巨噬细胞M1型和替代活化的巨噬细胞M2型，涉及极化的信号通路主要有非受体型酪氨酸蛋白激酶/信号转导及转录激活因子 janus kinases/signal transduction and activator of transcription, JAK/STAT通路、干扰素调节因子 interferon regulatory factors, IRFs通路、磷酸酰基醇-3-激酶/蛋白酶B phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt通路、Notch通路等，同时还有一些调控极化的转录因子如核因子-κB nuclear factor-κB, NF-κB 、激活蛋白-1 activator protein-1, AP-1、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ等[20]。

除上述两种表型外，还存在CD169+巨噬细胞，主要存在于淋巴器官中，与免疫耐受性和抗原呈递有关；还有TCR+巨噬细胞，具有释放CC型趋化因子配体2的能力，并具有高吞噬能力[21]。

目前对M1和M2以外的这三种表型在肾脏疾病发生中的机制研究较少。

M1巨噬细胞的主要作用为促炎、介导炎症反应，M2巨噬细胞的主要作用为抗炎、促进组织修复。

巨噬细胞的极化是一个动态过程，两种表型可以在不同生理和病理条件下进行转换，如高糖环境下，巨噬细胞通常向M1方向转化[22].另有研究者发现，在高糖刺激下，巨噬细胞中CD68、M1型巨噬细胞的标记物表达上调，同时M2型巨噬细胞标记物表达下调，提示高糖能够促进巨噬细胞向M1方向转化[23]。

炎症不仅存在于糖尿病本身，其在糖尿病引起的AKI中也扮演着重要作用。

我们团队前期研究发现，在利用高脂高糖饮食加小剂量链佐霉素诱导的糖尿病大鼠模型中，首先出现的是肾小管间质病变，主要表现为肾小管上皮细胞变性、肾小管间质炎细胞浸润，随后才出现肾小球体积增大、肾小球系膜增殖、间质灶性纤维化和血管病变，其中炎细胞浸润与肾小管变性坏死几乎在同期出现，与对照组比较，炎细胞浸润中CD68阳性细胞数明显增多，Toll样受体4表达水平明显增加，说明糖尿病微炎症可能是以肾小管间质损害为首要表现，而且单核巨噬细胞浸润可能是早期糖尿病肾小管间质病变的重要病理生理改变之一[24]。

在糖尿病低水平炎症的环境下，当机体出现缺氧、缺血等改变时，肾小管损伤进一步加重，可诱发AKI。

近年来发现，AKI也是一种炎症反应，巨噬细胞在炎症反应引起的肾脏损害以及AKI到CKD的进展中都发挥了重要作用[25]。

在AKI早期，巨噬细胞主要以M1为主，介导肾脏炎症反应，引起局部组织损伤；在AKI后期，M2巨噬细胞起主要作用，抑制肾脏炎症反应，促进组织修复[26]。

M1和M2巨噬细胞之间的良好平衡可确保肾脏组织修复和稳态的维持。

然而长时间的缺氧和促纤维化因子的持续分泌会导致M1/M2比例失衡，引起AKI后期组织修复过程异常，从而导致AKI后纤维化和肾功能恶化。

可见巨噬细胞在糖尿病的炎症状态以及糖尿病引起的AKI的发生发展中都扮演着重要角色。

M1巨噬细胞在缺血型AKI发生后的最初24小时内高表达，3天后显著减少[27]。

它可以被机体微环境释放的脂多糖、干扰素-γ和粒细胞集落刺激因子激活，激活后即分泌促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α、IL-12、IL-18和IL-23。

然而，炎性巨噬细胞的长时间激活对损伤组织的修复不利，因此一旦病原体和受损细胞被清除，巨噬细胞的表型应迅速改变，才能阻止对周围细胞、对组织的进一步损伤[28]。

Klinker等[29]研究发现，损伤前巨噬细胞的消耗降低了血尿素氮和肾小管损伤标志物的水平，而修复期巨噬细胞的消耗使得肾小管损伤标志物显著增加。

因此在AKI早期，巨噬细胞的初始炎症反应对于去除受损细胞和病原体是必需的，但持续的炎症活动会再次加重肾脏组织损伤，抑制组织修复。

M2巨噬细胞的出现与肾脏的修复有关。

对人体活检肾组织的分析发现，在AKI早期修复阶段，募集的巨噬细胞中有75%表达M2型巨噬细胞标记物CD163[30]。

Lee等[27]的IR-AKI模型中发现，M2巨噬细胞的标记物在损伤第3天时开始增加，第7天时达到峰值，M2巨噬细胞由循环系统中新募集的单核细胞以及早期募集的M1巨噬细胞转化组成。

单核细胞和M1巨噬细胞到M2巨噬细胞的表型转化需要特异性的细胞因子刺激和随后的转录变化。

M2巨噬细胞受巨噬细胞集落刺激因子、IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-β TGF-β激活，激活后表达甘露糖受体，该受体识别并下调先前由炎症反应产生的高水平炎症糖蛋白。

M2巨噬细胞根据体外上游激活因子和下游基因表达模式又分为4种亚型，其中，M2a被IL-4、IL-13激活，M2b被IL-1、脂多糖激活，M2c被IL-10、TGF-β以及糖皮质激素激活，M2d被IL-6和腺苷激活[31]。

Kubota等[32]研究人员发现，M2a亚型巨噬细胞的活化与糖尿病患者的全身胰岛素抵抗有关。

三、糖尿病及AKI的抗炎治疗基于糖尿病及AKI的低水平炎症状态，抗炎治疗可能成为新的临床治疗方向。

研究人员发现，减肥手术或饮食控制可降低糖尿病患者体内CRP和IL-6的水平，部分降糖药物本身具有一定的抗炎作用[33,34]。

Jing等[35]在对高脂喂养的C57/6J雄性小鼠给予二甲双胍喂养7周后发现，二甲双胍不仅降低了促炎细胞因子IL-6和TNF-α的血清水平，还降低了脂肪组织中M1巨噬细胞标志物CD11c和单核细胞趋化蛋白-1的表达，而二甲双胍和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸联合治疗降低了M1巨噬细胞的比例，并增加了M2巨噬细胞的比例，表明二甲双胍可改善肥胖症患者的炎症状态。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 SGLT2i可以增加肾缺氧诱导因子表达、促红细胞生成素产生、抑制肾小管周围炎症和纤维化，在降糖的同时对肾脏起保护作用。

最新研究显示，对于合并糖尿病的老年人，使用SGLT2i可以降低AKI发生风险[36]。

分离间充质干细胞可通过转录因子EB依赖性巨噬细胞开关抑制炎症反应并减轻DKD小鼠的肾损伤[37]，某些中药 如黄芪可作用于肾小管上皮细胞，下调JAK/STAT信号通路，及Wnt信号通路，上调Nrf2/ARE信号通路，抑制高糖诱导的足细胞NF-κb、单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α等炎性因子的表达，减轻肾脏炎症反应[38]。

但是炎症信号传导是复杂且多方面的，一些抗炎药物会对葡萄糖代谢及心血管健康 如动脉粥样硬化及凝血产生影响，且目前对于抗炎药物在糖尿病抗炎治疗方面均缺乏大规模的临床研究。

另外，通过对巨噬细胞表型的调控来改善糖尿病炎症状态、减轻肾脏损伤、促进肾脏组织修复有望成为治疗糖尿病及改善AKI预后的前景治疗策略。

Sun等[39]发现，miR-330-5p作为巨噬细胞极化的调节剂，可促进M2巨噬细胞的活化，从而减轻C57BL/6小鼠胰岛素抵抗，局部合成的视黄酸可降低M1巨噬细胞导致的肾损伤，并能激活肾小管上皮细胞的视黄酸信号通路，促进M2巨噬细胞活化[40]。

活性维生素D可以通过转录激活因子-1/髓样细胞触发受体-1途径抑制巨噬细胞向M1表型的转变，但目前这方面的临床研究较少[41]。

四、结语糖尿病患者容易发生AKI，且预后较差，炎症贯穿了糖尿病的发生、发展及糖尿病引起的AKI的过程。

巨噬细胞在这个过程中起调控作用，其既可以表现为促炎作用，也可表现为抗炎作用。

在糖尿病的低水平炎症状态下，巨噬细胞向M1方向转变，当机体出现缺血、缺氧改变时，患者更容易发生AKI。

AKI早期，以M1巨噬细胞浸润为主，加重肾脏损伤；AKI后期，M1巨噬细胞表型转变为M2巨噬细胞，促进肾脏组织修复。

调控巨噬细胞表型转换有望成为改变糖尿病患者炎症状态及改善糖尿病引起的AKI的新方法。

引用:沈鑫, 程庆砾. 糖尿病与急性肾损伤关系的研究进展 [J] . 国际移植与血液净化杂志, 2022, 20 6 : 1-5.好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy